免疫檢查點(diǎn)抑制劑icis，免疫檢查點(diǎn)抑制劑肝損傷
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由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）廣泛用于治療各種惡性腫瘤，ICI相關(guān)的肝損傷值得臨床醫(yī)生密切關(guān)注。 2023年第十六屆北京傳染病與肝病論壇上，北京大學(xué)第一醫(yī)院侯鳳琴教授作《免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）引起的肝損傷》學(xué)術(shù)講座，并分享了講座的有趣內(nèi)容癌癥在線特別編譯。將您的文檔發(fā)送給您的讀者。一、ICI概述及肝損傷的發(fā)生發(fā)展T細(xì)胞免疫主要涉及抗原呈遞細(xì)胞（APC）、TCR和T細(xì)胞免疫三聯(lián)體。正常情況下，CD8+ T 細(xì)胞的激活需要在TCR 與MHC 呈遞肽結(jié)合之前存在第二個(gè)共刺激信號(hào)。 CD28 是最重要的共刺激信號(hào)，與APC 上的B7-1 結(jié)合。共刺激過(guò)程受到APC 和T 細(xì)胞上的“激動(dòng)劑”分子和抑制信號(hào)的嚴(yán)格控制，這些分子通常統(tǒng)稱為“免疫檢查點(diǎn)”分子。主要涉及兩個(gè)重要的免疫檢查點(diǎn)分子。 （1）CTLA 4：正常情況下，CTLA-4（CD152）-CD86（B7-2）在抗原呈遞后的T細(xì)胞激活階段結(jié)合，抑制T細(xì)胞過(guò)度激活，并起到“剎車”的作用�？笴TLA-4單克隆抗體可以促進(jìn)T細(xì)胞活化，提高抗腫瘤療效。 （2）PD-1/PD-L1：正常生理?xiàng)l件下，PD-1/PD-L1組合促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞耗竭以及效應(yīng)T細(xì)胞向Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)化�？筆D-1和抗PD-L1單克隆抗體可以增加T細(xì)胞效應(yīng)階段T細(xì)胞的數(shù)量和活性。因此，ICIs是一把雙刃劍，優(yōu)點(diǎn)是可以有效防止腫瘤免疫逃逸，但缺點(diǎn)是可能破壞機(jī)體的免疫耐受狀態(tài)。免疫檢查點(diǎn)的存在是機(jī)體的保護(hù)機(jī)制，對(duì)于維持免疫耐受和預(yù)防自身免疫非常重要。這種免疫耐受保護(hù)機(jī)制的破壞會(huì)導(dǎo)致全身多個(gè)系統(tǒng)的免疫損傷。雖然ICI相關(guān)肝損傷的發(fā)生率不是很高，但最早市售的抗CTLA 4單克隆抗體ipilimumab（3 mg/kg）的肝損傷發(fā)生率約為3.8%，且呈劑量依賴性。增加至10 mg/kg后，肝損傷發(fā)生率約為3.8%；肝損傷發(fā)生率24.4%；各1%；抗CTLA4與PD-1單克隆抗體聯(lián)合后，肝損傷發(fā)生率顯著增加至33%，且與劑量密切相關(guān)�？筆D-L1單克隆抗體avelumab、atezolizumab和durvalumab的肝損傷發(fā)生率較低，大約在1%以內(nèi)。在肝癌治療中，單用阿特珠單抗的肝損害發(fā)生率為17.4%，3級(jí)以上肝損害的發(fā)生率為5.4%，與貝伐珠單抗聯(lián)用時(shí)，兩者的發(fā)生率分別為33.4%和10.6% .就成了。 %；同時(shí)聯(lián)合抗PD-1和TKI（酪氨酸激酶抑制劑）治療時(shí)，兩者的有效率分別為27%和13%�？傮w來(lái)看，肝損傷發(fā)生的順序是抗PD-1單克隆抗體<抗PD-L1單克隆抗體<抗CTLA 4單克隆抗體。 ICI 最致命的并發(fā)癥是心肌炎。 ICI相關(guān)肝損傷的危險(xiǎn)因素主要包括ICI類型和劑量、是否存在伴隨治療、潛在肝病、潛在自身免疫性疾病和腫瘤類型。代謝相關(guān)脂肪肝患者也被發(fā)現(xiàn)ICI 相關(guān)肝損傷的幾率增加，這是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。 2. ICI 肝損傷的機(jī)制ICI 相關(guān)免疫損傷（irAE）的主要機(jī)制是基于自我耐受和T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)變化，但具體機(jī)制尚不清楚，主要包括四個(gè)方面。 (1) 活化的T細(xì)胞攻擊正常組織�？乖砦粩U(kuò)散是引起irAE 的機(jī)制之一。從最初的靶向表位特異性反應(yīng)到針對(duì)其他蛋白質(zhì)和自身抗原的不加區(qū)別的免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞裂解釋放大量蛋白質(zhì)和宿主抗原（可能是新抗原）。
先前的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤和組織中存在類似的T 細(xì)胞浸潤(rùn)，并且它們之間的T 細(xì)胞抗原重疊，進(jìn)一步支持這種脫靶效應(yīng)導(dǎo)致易感患者出現(xiàn)irAE。 (2)促炎細(xì)胞因子增加：促炎細(xì)胞因子增加，ICI影響輔助T細(xì)胞群的組成，包括Th1、Tp、Th17和濾泡輔助T細(xì)胞。 Th1和Th17細(xì)胞的激活會(huì)分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-12、IL-17、IFN-和TNF，抗CTLA-4可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞增殖并分泌促炎細(xì)胞因子。 （IL-2；IFN-、TNF 產(chǎn)生水平）進(jìn)一步激活CTL 和先天免疫細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞和NK 細(xì)胞。 (3)自身抗體增加：抗原增加主要是由于腫瘤釋放的抗原增加，自身抗原與腫瘤釋放的抗原相似，可以導(dǎo)致自身抗體增加，Tp細(xì)胞的激活可以幫助B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體。 (4)補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。 3. ICI肝損傷的臨床癥狀和診斷ICI肝損傷的潛伏期各不相同，早至治療結(jié)束后8天，晚至治療結(jié)束后數(shù)月，臨床類型因肝細(xì)胞類型而異。膽汁淤積型和混合型；臨床癥狀可能無(wú)癥狀或包括不適、厭食和黃尿。目前，根據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE），肝臟免疫相關(guān)不良事件的嚴(yán)重程度分為四個(gè)級(jí)別。
ICI肝損傷的診斷主要是排除性診斷，應(yīng)排除其他常見(jiàn)肝損傷因素后再做出診斷。 4. ICI肝損傷的治療CSCO肝損傷治療指南的原則如下： G1：無(wú)癥狀（AST/ALTULN3倍ULN和/或總膽紅素>ULN1.5倍）。 · 繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)ICI 并考慮其他原因。 · 考慮每周監(jiān)控一次或兩次測(cè)試指標(biāo)。 · 通過(guò)支持性護(hù)理來(lái)管理癥狀。 G2：無(wú)癥狀（3x ULN
向上滾動(dòng)1. Martins F、Sofiya L、Sykiotis GP、Lmine F、Maillard M、Fraga M、Shabafrouz K、Ribi C、Cairoli A、Guex-Crosier Y、Kuntzer T、Michielin O、Peters S、Coukos G.Spertini F, Thompson JA, Obeid M. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑：流行病學(xué)、管理和監(jiān)測(cè)的不良影響. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Sep;16(9):563-580.2. Remash D, Prince DS, McKenzie C, Strasser SI, Kao S , Liu K. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肝毒性： 綜述. World J Gastroenterol. 2021 年8 月28 日；27(32):5376-5391.3. Delire B, De Martin E, Meunier L, Larrey D, Horsmans Y 免疫治療和基因治療： 免疫療法的新挑戰(zhàn)藥物性肝損傷的診斷和治療. Front Pharmacol. 2022 Jan 19;12:786174.4. Sawada K, Hayashi H, Nakajima S, Hasebe T, Fujitani M, Okumura T. 非酒精性脂肪肝病是潛在的危險(xiǎn)因素免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的肝損傷. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Jun;35(6):1042-1048. 簡(jiǎn)介
侯鳳琴教授，副教授，碩士課程講師專業(yè)領(lǐng)域：各類肝病及發(fā)熱的診治國(guó)家自然科學(xué)基金綜合項(xiàng)目資助者國(guó)家“十二五”重大專項(xiàng)子項(xiàng)目資助者北京中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)細(xì)菌學(xué)組委員、肝病分會(huì)藥理肝病學(xué)組及乙型肝炎學(xué)組委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)委員、北京市傳染病專科分會(huì)�？浦魅吾t(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)毒理學(xué)會(huì)臨床毒理學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員《中華傳染病雜志》 通訊編委會(huì)《藥物不良反應(yīng)雜志》 通訊編委會(huì)
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